Stresul oxidativ si autismul

Dr. S. Aloisi, Medic specialist Nutritie si Nefologie, Palermo Rezumat

In multe tulburari mentale (maladia Alzheimer, boala Parkinson, schizofrenia, autismul), a fost evidentiata prezenta perena a unui stres oxidativ. Creierul este in mod special sensibil la leziunile pe care le produc radicalii liberi din cauza concentratiei mari de la acest nivel a:

• acizilor grasi polinesaturati membranari
• mitocondriilor
• biomoleculelor de neurotransmitatori bogate in electroni
• celulelor postmitotice slab diferentiate
• oxigenului.

In plus, in afara de vitamina C, creierul contine putini agenti antioxidanti enzimatici (SOD< CAT< GSH-Px) si non enzimatici (alfa-tocoferoli, glutation). Din toate aceste motive, toate conditiile care pot determina un stres oxidativ peren sunt, din punct de vedere al neurotransmitatorilor, potential lezionali pentru creier.

Din aceasta optica se discuta relatia din ce in ce mai clara dintre stresul oxidativ si autism.

Dintre toate situatiile patologice capabile sa genereze radicali liberi, contrabalansati necorespunzator de anti-radicalii liberi, vom analiza doua:

• Toxicitatea metalelor grele
• Sindromul intestinului permeabil

Cuvinte cheie

Autism, stres oxidativ, radicali liberi, anti-radicali liberi, bilant oxidativ, AMT, sulfatare, EDTA, C.A.T., sindromul intestinului permeabil, testul lactuloza-manitol, NO, GALT, individualitate biochimica, terapie 4R.

Introducere

Handicap grav cuprins in cadrul “atipiei de dezvoltare”, autismul este acea misterioasa si nerezolvata “tulburare de comportament” care a declansat cercetari ale multor oameni de stiinta din acest domeniu.

Identificat in 1943 de catre Leo Kanner 1 ca si “comportament infantil profund invalidant care atinge in special sexul masculin (M/F = 4/1)”, autismul este caracterizat printr-o simptomatologie complexa si particulara. Se manifesta mai ales in primii 3 ani de viata si este caracterizat prin deficit expresiv, de relationare si, aproape intotdeauna, intelectual. Toate acestea il izoleaza pe individul autist de realitatea inconjuratoare, cu imposibilitatea sau ingreunarea comunicarii cu ceilalti si de a trai intr-o maniera autonoma, in ciuda unui Q.I. normal.

Scopul acestei lucrari este de a investiga rolul stresului oxidativ ca si factor etiopatogenic in aparitia autismului.

Precizari

In cazul stresului oxidativ raportul dintre pro-oxidanti si antioxidanti inclina in favoarea primilor. Statusul pro-oxidant este generat de prezenta radicalilor liberi, in timp ce cel antioxidant este dat de antiradicalii liberi; impreuna ei formeaza balanta oxidativa.

In prezenta unui stres oxidativ si deci a unei balante oxidative pozitive, sistemul cel mai vulnerabil al organismului, atat in cazul autismului cat si al altor afectiuni mentale, este sistemul nervos central.

Incepand cu anul 1985, in care H. Sies a definit stresul oxidativ, cercetatorii din intreaga lume s-au orientat asupra unei noi paradigme a sanatatii umane, ale carei descoperiri sunt:

1. producerea de radicali liberi
2. controlul radicalilor liberi

Analiza sanatatii s-a mutat astfel de la nivel celular la nivel molecular (biologie moleculara: radicali liberi) si atomic (fizica atomica: electroni). Si tocmai acesta este contextul biochimic si biofizic in care vom examina autismul, tinand seama ca stresul oxidativ este responsabil de aproximativ 80-90% dintre maladiile cronico-degenerative din cadrul Imbatranirii.

Corelatii intre stresul oxidativ si autism

Cercetarile efectuate asupra radicalilor liberi, posibil coresponsabili la aparitia autismului, au dus la concluzia ca in multe afectiuni mentale balanta oxidativa inclina net in favoarea statusului pro-oxidant. In maladia Alzheimer, in boala Parkinson, in schizofrenie si in autism a fost pus in evidenta un stres oxidativ de lunga durata.

Se poate deduce, deci, ca encefalul este in mod particular sensibil la leziunile produse de radicalii liberi. Cel mai probabil, aceasta se datoreaza urmatorilor factori:

• membranele neuronale sunt foarte bogate in acizi grasi polinesaturati (substrat molecular privilegiat al radicalilor liberi)
• mitocondriile neuronale sunt reprezentate in numar mare (mitocondriile sunt sediul celular privilegiat al radicalilor liberi)
• biomoleculele neuronale bogate in electroni, cum sunt histidina si triptofanul, recunosc cu usurinta radicalul de oxigen, specie reactiva a oxigenului inalt electrofila (redox: activitate alterata a sistemelor histaminergic si serotoninergic)
• neuronii sufera cu usurinta o dis-diferentiere in urma atacului radicalilor liberi asupra ADN (isi pierd propria specializare sau diferentiere genetica si se transforma in celule neutre, fara functii specifice)
• oxigenul neuronal este inalt reprezentat din moment ce creierul, spre deosebire de alte organe si tesuturi, are un metabolism energetic eminamente aerob (oxigenul este in realitate un bi-radical, puternic acceptor de electroni si de aceea un agent oxidant puternic)

Este cunoscut in afara de aceasta, ca la nivel cerebral exista cantitati relativ scazute de antioxidanti enzimatice si non-enzimatici. Face exceptie vitamina C, unul dintre cei mai puternici antioxidanti cunoscuti, care la nivel cerebral are o concentratie de 50 de ori mai mare decat in alta parte a organismului. Inclinam sa credem ca aceasta este substanta cheie de protectie a SNC impotriva atacurilor radicalilor liberi.

Deoarece neuronii sunt „celule perene” este clar ca leziunile cumulative produse de radicalii liberi asupra diferitelor structuri celulare ar putea, cu trecerea timpului, sa degradeze cantitativ si calitativ functiile de neurotransmitere si, in ultima instanta, sa produca modificari comportamentale, partial rezolvabile prin administrarea de antioxidanti.

Toate conditiile de mai sus, genetice sau dobandite, capabile sa genereze un status peren de stres oxidativ pot fi responsabile de alterarile mentale din autism. In aceasta perspectiva, vom examina doua situatii observate de noi in cazul autismului, capabile sa determine o crestere a radicalilor liberi, necompensati eficient de catre anti-radicalii liberi: 1. toxicitatea metalelor grele si 2. sindromul intestinului permeabil

TOXICITATEA METALEOR GRELE

Metalele grele sunt considerate printre cele mai periculoase toxine ambientale ale macrouniversului Terra si ale microuniversului Om. Deoarece majoritatea acestor toxice au sediul intracelular, analiza minerala tisulara reprezinta metoda diagnostica de electie pentru determinarea lor in organism.

Studiul nostru

An examinat nivelurile mineralelor toxice prin efectuarea AMT la 20 de copii autisti. Rezultatele pot fi sintetizate astfel:

Numar copii autisti observati: 20

Varsta minima: 3 ani

Varsta maxima: 14 ani

Varsta medie: 7 ani

Minerale toxice crescute la AMT la toate cele 20 de cazuri analizate, distribuite astfel:

1 caz 1 DS

9 cazuri 2 DS

10 cazuri > 2 DS

In cazurile cu 1-2 deviatii standard (DS) peste intervalul de referinta nu se confirma nici o crestere a unui mineral toxic in particular

In cele 10 cazuri cu peste 2 DS se intalneste:

• la toate o crestere a plumbului
• la 2 cazuri o crestere a aluminiului
• la 1 caz o crestere a cadmiului

Discutii

In esantioanele subiectilor autisti studiate este constant prezenta a crestere a mineralelor toxice. Mai mult, in 50% din cazuri metalul toxic cel mai reprezentativ este plumbul.

Intoxicatia cu plumb poate aparea in urmatoarele situatii:

• o expunere majora la acest metal greu
• alterarea functiei de detoxifiere hepatica

Procesul de detoxifiere cel mai afectat in cazul autismului este sulfatarea (reactie de faza II a biotransformarii hepatice). Aceasta cale, precara la nou-nascut, este responsabila de conjugarea toxicului cu o molecula de sulfat, pentru a-l inactiva si a-l hidrosolubiliza pentru a putea fi eliminat pe cale urinara. Enzimele citosolice implicate sunt sulfotransferazele, cunoscute in mai mult de 4 variante. Sulfatul anorganic utilizat in reactia de sullfatare provine mai ales din alimentatie (in particular metionina si cisteina) sau din reactiile de sulfooxidare.

Corelatia plumb – stres oxidativ – autism

Corelatia cu stresul oxidativ se datoreaza faptului ca nivelurile inalte ale plumbului cresc producerea radicalilor liberi. De aici rezulta alterarea neurotransmiterii (plumbul, neurotoxina de electie, mai ales la copii, este in masura sa altereze biodisponibilitatea si utilizabilitatea tuturor neurotransmitatorilor principali).

Terapia

In prezenta toxicitatii plumbului si a metalelor grele in general, se utilizeaza una dintre formulele nutritionale de detoxifiere:

• formula chelanta pe baza de EDTA
• formula complexa antioxidanta transversala
• formula vitaminico-minerala pe baza AMT
• formula pentru reglarea proceselor de faza I
• formula pentru reglarea proceselor de faza II
• formula pentru cresterea eliminarii intestinale

De mare importanta este de aceea consumul de minim 2 litri de apa pe zi, posibil intre mese si la temperatura camerei.

SINDROMUL INTESTINULUI PERMEABIL

Numeroase studii au evidentiat ca la copii autisti apare un fenomen de autointoxicare cu toxinele endogene (radicali liberi) si exogene (xenobiotice). Creierul lor este expus la o cantitate crescuta de substante toxice de apartenenta gastrointestinala care, in prezenta unei permeabilitati intestinale anormale creeaza conditiile aparitiei leziunilor cerebrale si nervoase in general.

Evident, nu toate cazurile de autism sunt legate de sindromul intestinului permeabil, nici toate cazurile de crestere a permeabilitatii de autism. Este indubitabil totusi ca unul dintre factorii care contribuie la alterarea expresiei genice si la influenta sa asupra sistemului imunitar este legatura secventiala stransa care exista intre:

continutul intestinal à functia GALT à mecanismele inflamatiei à functiile cerebrale

Definitie

Cand intestinul isi pierde functia de bariera, apare asa-zisul “sindrom al intestinului permeabil” (engl. Leaky Gut), caracterizat printr-o crestere a permeabilitatii intestinale, care duce la o forma de autointoxicare.

Cauze

Cauzele cresterii permeabilitatii sunt variate: FANS, infectiile intestinale, disbiozele intestinale, maldigestia, malabsorbtia, alcoolismul, imbatranirea, carenta de IgAs, giardiozele, ingestia de alimente alergizante, ingestia agentilor chimici toxici, traumatismele, endotoxemia, etc.

Patologii asociate

Intestinul permeabil este responsabil sau co-responsabil clinic de un numar de afectiuni recurente: boala inflamatorie intestinala, boala Crohn, boala inflamatorie articulara, intolerantele alimentare, boala celiaca, artrita reumatoida, LES, spondilita ankilozanta, sindromul Reiter, dermatozele cronice, schizofrenia, alergiile, vasculitele, etc.

Masurarea permeabilitatii

Integritatea peretelui intestinal este evaluata prin testul de permeabilitate la lactuloza si manitol, un amestec de 2 zaharide hidrosolubile si nemetabolizabile.

In mod normal monozaharidul manitol se absoarbe la nivel intestinal. Aceasta absorbtie este fiziologica si se realizeaza prin enterocite, la nivelul microvililor din lumenul intestinal. Este deci un marker al absorbtiei transcelulare.

Dizaharidul lactuloza nu se absoarbe la nivel intestinal in mod normal. Absorbtia sa nu se realizeaza prin microvili, ci doar prin microspatiile dintre enterocite. Acesta este markerul absorbtiei paracelulare.

Metoda testului lactuloza/manitol

Dimineata, a jeun, se bea amestecul premasurat de lactuloza+manitol. Dupa 6 ore de la ingestie se masoara cantitativ excretia celor 2 substante in urina si compara cu un esantion martor pre-test din aceeasi dimineata.

Interpretarea testului

Interpretarea este simpla:

• scaderea manitolului in urina = diminuarea permeabilitatii intestinale transcelulare (cauze probabile: chimioterapie, gastroenterite; patologii asociate: malabsorbtie, malnutritie)
• cresterea lactulozei in urina = cresterea permeabilitatii paracelulare (leaky gut)

Corelatia intestinului permeabil cu autismul

Sindromul intestinului permeabil a fost observat la 40% dintre copiii cu autism.

Corelatia se datoreaza faptului ca o permeabilitate intestinala anormala creeaza stresul oxidativ al oxidului de azot (NO). Acesta este o specie reactiva a azotului, care se elibereaza in exces in cazul unei stimulari locale excesive a GALT din cauza ca o crestere a permeabilitatii paracelulare are o actiune proinflamatorie.

Autointoxicarea consecutiva determina la nivel cerebral reactii incrucisate self-nonself ca si sensibilizari cerebrale care agraveaza neurotransmiterea deja alterata de NO.

Terapia

Ambele cazuri de permeabilitate intestinala alterata (crestere sau scadere) sunt anormale. in aceste circumstante se impune administrarea terapiei celor 4 in functie de necesitati si de individualitatea biochimica:

• Indepartare (microorganisme patogene sau parazite)
• Reinoculare (microorganisme saprofite normale)
• Suplinire (factori digestivi si/sau enzimatici)
• Reparare (mucoasa intestinala)

Concluzii

Cele 2 conditii examinate:

• Intoxicatiile cu metale grele
• Sindromul intestinului permeabil

sunt capabile sa creeze un stres oxidativ. Acesta din urma, la randul sau, este capabil sa blocheze sistemul de neurotransmitere avand drept posibila consecinta tulburarile de comportament. De aici ipotetica corelatie dintre stresul oxidativ si autism.

Ne puteti contacta la sediul firmei Atticia,